研究所報2005

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ヒト二次性白血病に見られた融合遺伝子MLL-MSFについて逢坂光彦

1．はじめに

　染色体11q23転座は、二次性白血病やde novo白血病にみられ、乳児白血病の約60％に、また急性リンパ性白血病（ALL）の未分化型、急性骨髄性白血病（AML）のFAB分類M4とM5およびmixed－lineage白血病に多くみられる。特にTopoisomerase II inhibitorというタイプの抗がん剤で治療を受けた患者には染色体の11番と他の染色体とが相互転座を有する二次性の白血病の発症率が高い。

2．MLL-MSF融合遺伝子

　11q23転座型白血病ではMLL遺伝子の切断部位はexon 5からexon 8の間8.5kbの間に集中している。MLLの切断点はde novo白血病では5′側に、治療関連白血病では3′側に多いという傾向が報告されている。11q23転座の転座相手は40以上の染色体領域に及んでおり、既に30を越す相手遺伝子が単離されているが、すべてに共通したものはない。臨床的にも11q23転座型白血病では相手遺伝子により白血病の病型や臨床像が異なり、従来から相手遺伝子の重要性が示唆されていた¹⁾。　MSFは 11番染色体と17番染色体との相互転座がある白血病の症例から単離した新たな融合相手の遺伝子である。MSFの発現部位は、GFP発現ベクターにMSFの全長cDNAを挿入しSaos-2細胞に一過性に導入し共焦点レーザ顕微鏡により観察したところ、MSFは細胞質内に存在するのに対して、MLL-MSFは核内に局在することが明らかになった。融合遺伝子MLL-MSFがMLLと同様の転写因子の機能をもつことが推測された。MLLの融合遺伝子は多数発見されているが、その中でもMSFは細胞質に存在する特異なもので、他の融合遺伝子との発現調節の差異などを検討している。

3．MSFの機能解析

　一昨年に小児医療センターで経験した15歳男性のAML(M5a)には、間期核のFISHでMLLの組み換えが示唆される所見が得られていたが、サザンブロットではbreakpoint cluster regionには組換えは確認できなかった。周辺のゲノム領域についてプローブを新たに作り、MLLの広い範囲についてさらに検討したが、ゲノム組換えは確認できなかった。FISHとサザンブロットの結果の乖離は不思議であるが、これ以上の検討は出来なかった。
最近、septinに属し17q23に存在するARTS遺伝子が単離され、乳がんや卵巣がんで不均衡の見られる領域であることからがんとの関連が示唆されている。MSFとARTSについてヒトがん細胞株での発現をリアルタイムPCR法などを用いて検討している。これらががん抑制遺伝子的な役割をもつ可能性を検討していきたい。

参考文献

1） Rowley JD. The critical role of chromosome translocations in human leukemias. Annu Rev Genet. 32:495-519, 1998.
2） Osaka M, Rowley JD, Zeleznik-Le NJ. MSF (MLL septin-like fusion), a fusion partner gene of MLL, in a therapy-related acute myeloid leukemia with a t(11;17)(q23;q25). Proc Natl Acad Sci U S A. 96:6428-6433, 1999.
3） Schreiner SA, Garcia-Cuellar MP, Fey GH, Slany RK.　The leukemogenic fusion of MLL with ENL creates a novel transcriptional transactivator.　Leukemia13:1525-533, 1999.
4） Russell SE et al., Isolation and mapping of a human septin gene to a region on chromosome 17q, commonly deleted in sporadic epithelial ovarian tumors. Cancer Res. 60:4729-4734, 2000.